Генри Фонда вначале отказался играть в фильме. Серджио Леоне лично отправился в Америку, чтобы уговорить его. Фонда спросил: «Почему вы хотите снимать меня?» Леоне ответил: «Представьте: камера медленно плывет по фигуре бандита, снизу вверх, до его пистолета, который он выхватывает и стреляет в бегущего ребенка. Затем камера поднимается до лица бандита… и это Генри Фонда».

Специально для роли Генри Фонда заказал пару коричневых линз. Леоне заставил его снять их — ему нужен был пронзительный взгляд голубых глаз Фонды. Эли Уоллах также уговаривал Фонду сыграть Фрэнка; по его словам, актер должен получить незабываемое удовольствие от работы с Леоне.
После «долларовой» трилогии Леоне больше не хотел снимать вестерны. Он уже в 60-х обдумывал проект «Однажды в Америке». Однако американские продюсеры отказывались финансировать проект, пока он не снимет для них еще один вестерн.

Соавтор сценария Бернардо Бертолуччи утверждал, что идею ввести в действие женщину принадлежала ему. Леоне сначала колебался, потом, когда согласился, его посетила мысль показать Джилл МакБэйн в таком ракурсе, что зритель сразу бы догадался, что она не носит нижнее белье. Потом он от этой идеи отказался, а Клаудиа Кардинале рассказывала, что если бы тогда узнала об этой прихоти Леоне, то не стала бы сниматься.

По идее Леоне трех бандитов, которые вначале фильма ждут Гармонику на станции, должны были сыграть Клинт Иствуд, Ли Ван Клифф и Эли Уоллах (звезды «Хорошего, плохого, злого» (1966)). Но когда выяснилось, что Иствуд сниматься не будет, от идеи пришлось отказаться.

Шерифа должен был сыграть Роберта Райан. Его заменил Кинан Уинн.

Герои Клаудии Кардинале и Паоло Стоппы проезжают вдоль Испании (Spain) и через Монумент Вэлли (Monument Valley). Эта самая длинная поездка в дилижансе в истории кино.

Индейскую женщину, сбежавшую со станции в начале фильма, сыграла гавайская принцесса Луана Калаелоа. Она была женой актера Вуди Строуда.
Дом Джилл МакБэйн чуть раньше послужил декорациями для фильма Орсона Уэллса «Полуночные колокола» (1965).

Неудачливого брата Гармоники играет Клаудио Манчини, производственный менеджер фильма.

Леоне хотел взять на роль железнодорожного барона Мортона своего хорошего друга Робера Оссейна. Но тот не смог согласовать эту роль со съемками в других фильмах, и его пришлось заменить Габриэле Ферцетти.

Одним из каскадеров на фильме был Джон Лэндис, в будущем известный режиссер.

Это последний фильм Серджио Леоне, в котором начальные титры длятся больше десяти минут.

Леоне сделал сотни намеков на фильмы, которые повлияли на него. Среди них как классический вестерн «Ровно в полдень» (1952), так и позабытый уже телесериал «Взять живым или мертвым». А финальная перестрелка Фрэнка и Гармоники напоминает сцену между Роком Хадсоном и Керком Дугласом в «Последнем закате» (1961) Роберта Олдрича. Этот фильм также очень любил Бертолуччи.

Франк Вольфф играет Бретта МакБэйна; это имя составлено из имен двух популярных авторов детективов — Бретта Холлидэя и Эда МакБэйна.
Джейсон Робардс (Шайенн) напился в первый же день съемок. Леоне пригрозил, что уволит его, и в дальнейшем Робардс больше так не поступал. Тем не менее, когда в июне 1968-го был убит Роберт Ф. Кеннеди, Робардс снова напился. Леоне оценил ситуацию и даже на день остановил съемки.
Актер Эл Малок, сыгравший в начальной сцене перестрелки, в тот же день в том же костюме выбросился из окна своего отеля.

По воспоминаниям Клаудии Кардинале, Чарльз Бронсон вне съёмок практически ни с кем не разговаривал, но постоянно играл мячиком.